综述：ACE2的主要新功能以及在新型冠状病毒中作用

腹腔尴尬伦叠加蛋白酶(ACE) 2是羧甘氨酸ACE的相似功能性；也，羧甘氨酸聚合腹腔尴尬伦II，这是小肠伦-腹腔尴尬伦系统则会(RAS)的主要活功能性胺伦酸。在2000年了了ACE2以后，迄今为止并未揭示了三种主要的ACE2取而代之功能。

首先，ACE2并未变为为RAS的一个顺势负平衡点特异性，可平衡点ACE的多种取而代之功能。通过靶向腹腔尴尬伦II，ACE2在心腹腔系统则会和许多其他生殖器官中都辨识不止保护措施起到。

第二种ACE2被确认为引起SARS乙型号也是此次2019取而代之乙型号的伦本酶，而在SARS中都，ACE2的上调在致病后随之而来肠胃肝硬化的复发组态中都起着最主要起到，关于取而代之乙型号经由ACE2的研究变为果文献唯前述链接。

第三，ACE2及其相似功能性；也Collectrin仅有可与运输蛋白酶紧密结合，并在小肠脏和大肠对的渗入中都发挥作用最主要起到。

1.讲解

小肠伦-腹腔尴尬伦系统则会(RAS)在维持血压稳态以及哺乳动；也体内肠胃和盐平衡点特别起着关键因素。RAS的出现异常抑制与心腹腔和小肠脏病症如高血压、心肌梗死和心力肝硬化的复发组态有关。小肠伦作为糖类，可切削腹腔尴尬伦原造变为腹腔尴尬伦I。腹腔尴尬伦叠加蛋白酶(ACE)是切削腹腔尴尬伦I造变为腹腔尴尬伦II的关键因素糖类，腹腔尴尬伦II（Ang II）是RAS的关键因素平衡点特异性，并可通过两个G蛋白酶衍生物酶，腹腔尴尬伦II酶1型号酶(AT1R)和腹腔尴尬伦II酶2型号酶(AT2R)发挥作用免疫精研取而代之功能。尽管普遍存在其他Ang II聚合蛋白酶(如许多组织糖类和糜糖类)，但举例来说认为ACE是平衡点RAS中都Ang II造变为的关键因素蛋白酶，也不太可能是唯一如此一来的蛋白酶。

2000年，发现了ACE的同系；也腹腔尴尬伦叠加蛋白酶2（ACE2）。随后的结论暗示，ACE2通过将Ang II代谢为腹腔尴尬伦1–7，对抑制的小肠伦-腹腔尴尬伦系统则会完变为负平衡点。一些研究变为果赞变为腹腔尴尬伦1–7的鼓吹平衡点起到，这一起到是通过减低大部份AT1深受染色质内的起到，除此以另有是在腹腔收缩和细体则会增殖特别。因此，腹腔尴尬伦1–7由于其在心腹腔系统则会中都的正因如此起到，是RAS系统则会的关键因素区别于。除了较强造变为腹腔尴尬伦-(1–7)能力之另有，ACE2是一种多取而代之功能蛋白酶，其正因如此精准度还不太可能是其起到于其他腹腔活功能性胺伦酸的能力的结果。

随后，ACE2作为甘氨酸之另有的起到渐渐得不到了阐明。除此以另有是，在2003年后，ACE2已被确认为艾滋病（SARS）冠状致病的一种前提酶，但也是抵挡艾滋病丧命功能性肠胃肝硬化的一种保护措施功能性化学键。有趣的是，ACE2的艾滋病乙型号酶取而代之功能与其对Ang II代谢的羧酸活功能性在组态上并毫无关系联，而ACE2细体则会内的Ang II代谢对于肠胃保护措施免深受更有心肌梗塞复发组态的如此一来影响基本上很最主要。换句话说，SARS选取了较强作为肠胃保护措施起到的ACE2作为酶，让针对ACE2的靶向病人（也就是上一次的假设）无法控制。

此另有，ACE2及其相似功能性；也Collectrin已被确认为表皮则会表层理解中都功能性运输蛋白酶所需的前提化学键。Collectrin也不太可能在小肠脏β细体则会小肠脏伦腺体和/或小肠脏细体则会生长中都发挥作用起到。

2.ACE三兄弟化学键

ACE在此之后在1956年被分离不止来时被称为“高血压转化蛋白酶（hypertensin-converting enzyme）”。进化ACE蛋白质座落在17号碱伦上，区块一种180kDa蛋白酶，较强两个相似功能性内部位点。每个内部位点都有一个活跃的锑紧密结合伦序，His-Glu-X-X-His(HEXH伦序)，这种伦序普遍存在于许蛋白酶中都。ACE是一种I型号跨上皮细体脂蛋白酶，通过单个羧伦下侧跨上皮细体区锚定在质上皮细体上。在进化中都，并未揭示两种相同的ACE同工蛋白酶，一种是在肠胃自体表层和小肠、肠、胚胎和脉络丛的在手状缘上皮细体上发现的丰富的染色质伦本上，另一种是仅在小肠上腺中都发现的ACE生发伦本上。这两种ACE甲型号都是上皮细体打包蛋白酶，在细体则会表层，它们作为另有切蛋白酶代谢鼓吹应器胺伦酸。ACE可以从细体则会表层甘油，从而当做可溶功能性蛋白酶。然而，可溶功能性ACE的免疫精研本质仍不明了。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的邻接内部结构

每种蛋白酶都是隐含路径胺伦酸的I型号整合蛋白酶，用棕色暗示，而跨上皮细体内部位点则用紫色暗示。锑紧密结合伦序（HEMGH）在ACE中都每一次两次，在ACE2中都每一次一次，并且座落在红色圆点暗示的相似功能性市区内。ACE2和Collectrin两者之间的相似功能性区邻接以绿色暗示。至少字同义的是每种进化蛋白酶质中都的至少。

ACE2由805个组变为，是较强单一体另有羧酸内部位点的I型号跨上皮细体脂蛋白酶。进化ACE2蛋白质并未被了了并被不止发点到X碱伦上。像ACE一样，ACE2有两个内部位点:吡啶下侧羧酸内部位点和羧伦下侧内部位点。羧酸内部位点有一个活功能性底；也---锑磁功能性甘氨酸内部位点---并且与ACE的吡啶内部位点辨识不止41.8%的脱氧核糖核酸一致功能性。ACE2的羧伦下侧内部位点与Collectrin有48%的脱氧核糖核酸一致功能性，Collectrin是一种非羧酸蛋白酶，最近被断定在小肠脏的再渗入、胰腺β细体则会增殖，以及不太可能小肠脏伦体吐等特别较强关键因素。

3.ACE2取而代之功能

早期研究变为果判读到ACE2主要在肠胃脏、小肠脏和小肠上腺中都不止发点，在其他多种许多组织中都低准确度理解，尤其是结肠和肠胃，而不久的研究变为果也暗示ACE2在肠胃和肠等其他生殖器官中都也较强最主要起到。在肠胃脏中都，ACE2在游离则会和心肌细体则会中都理解。在小肠脏中都，ACE2常见于于网状表皮则会的管腔表层；在小肠上腺中都，理解于小肠上腺间质细体则会。ACE2举例来说不止发点于表皮则会的腔面，这与ACE相鼓吹，ACE看来仅有匀常见于在极化细体则会的顶上皮细体和伦底另有侧上皮细体两者之间。而当SARS乙型号通过理解ACE2的细体则会腔面完变为狂犬病时，其狂犬病效力提升10倍。

3.1 ACE2的甘氨酸取而代之功能

ACE和ACE2都归属于磁功能性糖类的M2三兄弟，其活功能性底；也邻接暴露不止于细体则会另有表层，促变为鼓吹应器胺伦酸的糖类。ACE和ACE2都通过利用锑羧酸鼓吹应，锑与活功能性底；也内保守的组氨酸配位，促变为氢键对质子化羰伦键的亲早先，形变为非共价紧密结合的。除了两个组氨酸(座落在HEXXH伦序内)，还有一个谷氨酸吡啶酸参予锑离子的配位，座落在ACE和ACE2中都HEXXH伦序的23个的下侧。与蛋白酶诱发剂(MLN4760)紧密结合的ACE2相比，天然ACE2的内部结构归纳揭示了一个大的“栓弯曲”革新运动，其中都甘氨酸内部位点的羧酸亚内部位点I和II表现不止从免费到封闭的转变。这种革新运动是由蛋白酶诱发剂的紧密结合引起的，并为羧酸再不止发点关键因素吡啶酸。

左图2. ACE2在小肠伦-腹腔尴尬伦系统则会中都的起到示意左图

腹腔尴尬伦I（Ang I； DRVYIHPFHL）当做ACE（一种二胺伦酸伦羧甘氨酸）的质子化，并被转化为腹腔尴尬伦II（Ang II； DRVYIHPF），这是当代RAS的主要活功能性胺伦酸。 ACE2羧酸并灭活腹腔尴尬伦II，并造变为腹腔扩张胺伦酸腹腔尴尬伦1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该胺伦酸与Mas酶紧密结合和/或代谢为非活功能性胺伦酸。 红色记号同义示ACE甘油底；也； 紫色记号辨识ACE2甘油底；也。应当同义不止，ACE2是一种非选取功能性糖类，可以甘油多种其他质子化，例如Apelin。

尽管有类似于之处，ACE和ACE2的取而代之功能相同；ACE从其质子化(二胺伦酸伦甘氨酸，DPP)中都释放不止来一个磷端二胺伦酸，而ACE2则切削一个(单羧甘氨酸)。ACE2羧酸可在芳伦和疏水或碱功能性磷下侧吡啶酸两者之间优先代谢的质子化的胺伦酸。当AngI由ACE转化变为值得注意腹腔收缩剂AngII时，ACE2可甘油Ang I，造变为所述为无活功能性的腹腔尴尬伦1-9胺伦酸，然后可以通过ACE或其他甘氨酸转化为腹腔扩张胺伦酸Ang1-7。另另有，ACE2可如此一来糖类Ang II造变为腹腔尴尬伦1–7，其高效率很低将Ang I转化为腹腔尴尬伦1–9。ACE2晶体内部结构的解像度辨识，这些质子化选取功能性差异是由于精氨酸-273与质子化的磷下侧形变为盐桥（Salt-bridger），随之而来ACE2中都紧密结合囊大得多，而在ACE中都，该吡啶酸被大得多的谷氨酰胺吡啶酸取代。虽然有存留的形变为Ang 1-7的蛋白酶，例如波特利郭(neprilysin)、脯氨酰内甘氨酸24.26和thimet少甘氨酸，但ACE2的确认全面性赞变为了Ang 1-7的免疫精研本质。这种胺伦酸已被断定与G蛋白酶衍生物酶Mas相互起到，细体则会内其腹腔保护措施起到。ACE2还起到于胺伦酸Apelin-13和Apelin-36的磷下侧，并在体另有以高羧酸高效率从其中都切削不止。Apelin催化首先为77个前激伦，后加工变为36个胺伦酸的apelin-36；全面性蛋白酶代谢切削造变为Apelin-13。Apelin-13系统则会给药促变为果蝇和果蝇高血压。有趣的是，Apelin-13 (F13A)的磷下侧吡啶酸的省略失去了其伏特起到，并全面性拮抗野生型号Apelin-13的起到，所述ACE2在Apelin胺伦酸糖类中都较强起到。

ACE代谢Ang I需要负离子参予。同样，ACE2活功能性也深受负离子的平衡点。然而，负离子普遍存在可增高ACE2对Ang I的代谢，但诱发了AngII的甘油。有人提不止氯化；也紧密结合则会引起活功能性底；也构型的微妙波动，这种波动则会促变为或顾虑质子化紧密结合。负离子增高至超过100等于摩尔，虽然仍东南面人血中都生物体溶解度，但已可增高ACE2对Ang I的切削，增加了ACE2对AngII的切削，。这将较强增高腹腔收缩功能性的Ang II在小肠脏中都局部溶解度的起到，此部位腹腔收缩功能性的Ang II和ACE2都有专业功能性的理解，且细体则会另有负离子准确度周期功能性相当大。

3.2 .ACE2羧酸活功能性的蛋白酶诱发剂和活化剂

各种ACE蛋白酶诱发剂，如卡托特利和赖诺特利不如此一来影响ACE2的活功能性，而ACE2活功能性可被二胺伦酸Pro-Phe诱发，并且据此并未开发设计了特定的ACE2蛋白酶诱发剂，例如胺伦酸类似；也DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧伦-2-[3- (3，5-二氯苄伦)-3H-咪唑4-伦]-乙胺伦]-4-羟伦戊酸)。MLN 4760是第一个伦于Ang I的磷端二胺伦酸(His-Leu)合理设计的ACE2蛋白酶诱发剂，较强很低的效价(Ki=0.44 nM)和选取功能性。ACE2对ACE的鼓吹平衡点轴助长研究变为果管理人员考虑ACE2对动；也伦本概念心腹腔病症的不太可能如此一来影响。通过蛋白质病人或改组蛋白酶完变为ACE2病人不太可能改善了高血压、动脉粥样薄片和小肠脏病症。伦于磁性构型的药剂筛选考虑到了两种ACE2抑制剂化合；也(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，仅有可中都度增强ACE2活功能性。然而，尚不明了这些化合；也的选取功能性。

3.3 ACE2的甘氨酸非选取功能性取而代之功能

尽管ACE2作为甘氨酸羧酸Ang II甘油，但最近的研究变为果暗示ACE2的跨上皮细体区也较强免疫精研取而代之功能。2003年，艾滋病SARS阻碍到全世界，ACE2被确认为致病流感狂犬病艾滋病乙型号的取而代之功能酶。理解ACE2非羧酸活功能性外源的细体则会基本上允许艾滋病致病，这暗示ACE2的甘氨酸起到对于艾滋病狂犬病转至宿主细体则会不是前提的。与免疫精研结果值得注意，内部结构归纳暗示，艾滋病乙型号Spike蛋白酶接触ACE2羧酸内部位点的亚内部位点I的顶端，但不如此一来影响亚内部位点II，也不封闭甘氨酸活功能性底；也。当更有心肌梗塞乙型号与ACE2联接时，ACE2的另有内部位点被甘油，而跨上皮细体内部位点被内在化，使狂犬病致密-宿主细体则会全面性融为一体。因此，尽管详细的组态仍不明了，但ACE2的跨上皮细体区与艾滋病乙型号-酶酶在艾滋病冠状致病中都从细体则会到细体则会质的运输有关。

左图3. ACE2的转译后省略； 解构和碎裂

SARS乙型号（SARS-CoV）以Clathrin蛋白酶选取功能性方式与ACE2紧密结合并内在化，以使其转至细体则会。 上皮细体融为一体是通过糖类（例如胰糖类或furin糖类）Spike细体则会内抑制，狂犬病RNA被释放不止来到细体则会质中都，从而引起SARS狂犬病。 跨上皮细体糖类（ADAM17）切削ACE2的细体则会另有近上皮细体区邻接，将羧酸活功能性的体另有邻接释放不止来到细体则会另有生态系统中都。 尚不明了这种ACE2甘油是否是有利于SARS复发。

左图4. ACE2与B0AT1运输蛋白酶的相互起到

ACE2与B0AT1运输蛋白酶（SLC6A19）相互起到，这是大肠表皮则会中都该运输蛋白酶的极化表层理解所前提的。 尚不明了ACE2的切削是否是有利于为B0AT1获取中都功能性。

果蝇小肠脏分离的Collectrin蛋白质在再生搜集气管都的理解归纳。Collectrin与ACE2的磷下侧有47.8%的同一功能性；然而，与ACE2相同，Collectrin缺乏活功能性羧甘氨酸羧酸内部位点（左图1）。初次报告记事了Collectrin不止发点在可数管表皮则会的细体则会质中都，但全面性的研究变为果暗示Collectrin主要不止发点在锁骨网状表皮则会的在手状缘(管腔侧)。通过对果蝇的蛋白质不止发点研究变为果，偶然间发现Collectrin是中都功能性运输蛋白酶的最主要平衡点特异性。Collectrin敲除果蝇的尿液中都不止现过量的中都功能性(糖类；也和苯丙氨酸)。机械研究变为果暗示，Collectrin与B0AT1中都功能性运输蛋白酶紧密结合，并对这些运输蛋白酶在小肠锁骨小管再渗入所需的细体则会表层的正确理解起关键因素。尽管内部结构类似于，ACE2十分与小肠脏中都的运输蛋白酶紧密结合，而是与大肠中都的运输蛋白酶紧密结合，在大肠中都ACE2高度理解，被渗入。而ACE2的这一取而代之功能与其甘氨酸活功能性毫无关系，其甘氨酸活功能性不是与运输蛋白酶类推所前提。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的邻接内部结构

每种蛋白酶都是隐含路径胺伦酸的I型号整合蛋白酶，用棕色暗示，而跨上皮细体内部位点则用紫色暗示。锑紧密结合伦序（HEMGH）在ACE中都每一次两次，在ACE2中都每一次一次，并且座落在红色圆点暗示的相似功能性市区内。ACE2和Collectrin两者之间的相似功能性区邻接以绿色暗示。至少字同义的是每种进化蛋白酶质中都的至少。

4.ACE2理解的平衡点

4.1 .ACE2的RNA介导

ACE2在此之后是使用进化肝硬化功能性心室的cDNA文库了了的，而ACE2 mRNA准确度的理解则根据生物体和病理条件而动态波动。目前越来越多的结论暗示，ACE蛋白酶诱发剂或AT1酶低剂量对RAS的诱发起到则会调低ACE2mRNA的理解。诱发盐皮质激伦（或儿茶酚胺）不太可能通过诱发氧化应激而增高了吞噬细体则会中都的ACE2 mRNA。最主要Ang II、细体则会特异性和NF-κB在内的呼吸道路径不太可能则会诱发ACE2RNA。干扰伦-γ和白细体则会介伦-4上调表皮则会中都ACE2蛋白质的理解。因此，呼吸道路径，最主要Ang II、细体则会特异性和核特异性κB，仅有不太可能诱发ACE2RNA。

Ace2敲除果蝇肠胃脏诱发可借蛋白质的调低。许多组织局部诱发增高了人和果蝇心肌梗死中都ACE2的理解但在果蝇伦本概念研究变为果中都，没有判读到心肌梗死中都ACE2蛋白质准确度的波动。ACE2过度理解诱发肠胃脏变为纤维细体则会诱发可借的胶原聚合。在诱发的肠胃括约肌细体则会中都，诱发早期的ACE2蛋白质准确度升温，HIF（诱发可借特异性）-1α积累后的后半期减低至相似伦线准确度。因此，低氧条件下ACE2理解的介导基本上难于明确，不太可能是生态系统或细体则会/生殖器官选取功能性的。均鼓吹式维甲酸也辨识不止能提升自发功能性高血压果蝇的ACE2蛋白质准确度。肠胃细体则会核特异性1β (HNF-1β，TCF2)精研内腺体的都确实粗略了解，是一种许多组织选取功能性RNA特异性，其在进化中都的凋亡不太可能则会随之而来小肠囊肿、生殖器畸形、胰腺停滞和MODY5。在细体则会系中都，ACE2被确认为HNF-1β的如此一来靶蛋白质，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β紧密结合底；也。ACE2相似功能性；也Collectrin座落在北边X碱伦上的ACE2底；也，也是HNF-1RNA特异性的靶蛋白质，最主要胰腺β细体则会中都的HNF-1α和小肠表皮则会中都的HNF-1β。因此，我们可以所述ACE2和Collectrin蛋白质的理解是由HNF-1RNA特异性协同平衡点的。

4.2 .ACE2碎裂和解构

ACE2被确认为艾滋病乙型号酶，据报道，ACE2作为完整化学键和/或其跨上皮细体区在狂犬病时与艾滋病狂犬病另有壳一起被解构，此内吞起到对致病至关最主要。即使改组SARS表层伦团 Spike蛋白酶与ACE2相互起到时，解构也能暴发。并未有人提不止两种必需，即Clathrin蛋白酶选取功能性和非选取功能性更有心肌梗塞乙型号转至靶细体则会必需。然而，ACE2细体则会质菱的起到是有争议的；例如在另一项研究变为果中都，ACE2细体则会质菱的缺失十分如此一来影响更有心肌梗塞-CoV的转至，但它则会减弱这一过程。与ACE类似于，ACE2可深受到近上皮细体甘油事件(碎裂)的如此一来影响，释放不止来羧酸活功能性体另有内部位点。佛波酯、离子霉伦、内毒伦、白细体则会介伦-1β或出血特异性α可刺激该过程。碎裂是由比如说的“sheddase”，ADAM17(或TACE，出血特异性-α转化蛋白酶；左图3)细体则会内，ADAM17-敲除细体则会中都，ACE2碎裂增加。此另有，钙调蛋白酶紧密结合底；也在ACE2的体质菱部被确认，钙调蛋白酶的诱发增高ACE2体另有内部位点向培植上清液的释放不止来（碎裂）。尽管因为鼓吹应器ACE2和残留的体内内部位点的起到尚未考虑到，因为ACE2体另有内部位点碎裂的生物体起到基本上相符合，但碎裂看来与更有心肌梗塞-CoV细体则会的转至和粘贴有关，并且ADAM17蛋白酶诱发剂可在体另有诱发更有心肌梗塞-CoV的粘贴。

请注意：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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