肺癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就不够了

2021-12-06 09:42 来源：北京男科医院

2009 年，曾为的 IPASS 数据分析首次证明表皮介素受体 (EGFR) 酪氨酸蛋白激酶依赖性剂（TKI）放射治疗 EGFR 性状的肝癌是直接的（一般而言放射放射治疗，吉非替尼将进展或死亡风险降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续数据分析，各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 性状 NSCLC 病人的标准二线放射治疗。

目前为止二线的靶向放射治疗有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（里面国国产）和二代 EGFR TKI 特罗斯季亚涅齐替尼。

但无论是一代还是二代，里面位使用时间近一年后，肝癌仍然会独自进展，称之为后生致病。

EGFR TKI 功用的系统是什么？

EGFR 基因序列位于人类 7 号染色体短臂上，其基因序列序列共包另有 28 个肽链，, 其里面从第 18 到第 21 肽链为性状高发范围，近 90% 的性状为 19 肽链缺陷和 21 肽链点性状。

EGFR TKI 通过与细胞内内酪氨酸蛋白激酶结构域上 ATP 肽链技术性结合，可逆性、选择性依赖性与 EGFR 相关的酪氨酸蛋白激酶活性及磷酸化过程，进而依赖性 EGFR 下游的信号传递信息，加速细胞内细胞内分裂、拮抗腹腔生成、依赖性移往、阻断生长。

为什么会致病？

二次性状

后生致病 60% 的原因是 EGFR 基因序列再次发生了二次性状——EGFR 20 号肽链再次发生 T790M 性状，即 790 肽链上的苏氨酸（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取而代之。

在再次发生 T790M 性状前，790 肽链的苏氨酸亚基定位于酪氨酸蛋白激酶的催化范围疏水的 ATP 结合小刀里面，EGFR TKI 主要是对这种支链小刀开展可逆性结合，从而阻断 ATP 的结合。

但是再次发生 T790M 性状后，790 肽链上引入一条较大的侧链（甲硫氨酸），相关联空间内位阻，使 EGFR-TKI 无法与小刀顺利结合，从而再次发生致病。

旁路启动时

HER2 和 MET 逐次是另一关键性的旁路启动时致病都能，近分之一后生致病的 20% 将近。

MET 和 HER2 基因序列逐次在未放射治疗的 NSCLC 总很少见，但是在对 TKI 后生致病的细胞内里面见到有部分细胞内存在。

其他

目前为止见到的还有许多其他致病的系统，如血管壁内向间质细胞内转化，非小细胞内肝癌向小细胞内肝癌转化，PIK3CA 基因序列性状，BRAF 基因序列性状等原因都不太可能导致后生致病。其再次发生比例如图：

致病后怎么办？

截至目前为止，仅有一种药剂获得多个国家同意上市及多家权威性指南认同使用经 EGFR-TKI 放射治疗失败后病情进展的 T790M 性状HIV NSCLC——奥希替尼。

它是第三代低剂量、不可逆的选择性 EGFR 性状依赖性剂，是里面国首个获批的使用 EGFR T790M 性状HIV的局部中后期或移往性非小细胞内肝癌的药剂。

奥希替尼的尝试主要基于一项 AURA 的数据分析，AURA 数据分析从 1 期数据分析到 3 期数据分析均结果显示了奥希替尼一般而言放射放射治疗的显着优势。

在 3 期数据分析里面，419 名经 EGFR-TKI 放射治疗、携带 EGFR T790M HIV性状的 NSCLC 病人，对比奥希替尼与另有钯双药放射放射治疗方案的直接性和安全性。

结果结果显示，与放射放射治疗相比，奥希替尼组病人（n = 279）的无进展生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个月）、客观性加重率（Overall response rate，ORR）更容易（71% vs 31%）、里面位加重持续时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个月）。

在安全性层面，奥希替尼组最相似的哮喘为腹泻（29%）和红肿（28%）；放射放射治疗组最相似为烦躁（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列数据分析里面获得的所有成果见下表：

点选可检视大图

奥希替尼最直接的是针对 T790M 性状病人，前文所述 T790M 性状分之一致病病人的一大半。

但致病也不太可能存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 基因序列逐次而导致的致病，奥希替尼效果并极差，极不太可能还不如放射放射治疗，所以不推荐盲试，

NCCN 和 ESMO 指南建议：二线靶向放射治疗再次发生致病后，可使用液体恶性肿瘤检测 T790M 性状原因。

放射治疗报表推荐如下：

点选可检视大图

写在之前

随着微生物学数据分析系统设计的减少及数据分析的深入，NSCLC 病人致病的分子的系统也越来越清晰地被人们所了解。

除了得不到广泛认同的奥希替尼正因如此，尚有很多有效成分在研发或化学疗法里面：现在在韩国上市但未得不到其他国家认同的 Olmutinib；里面国自主研发正处于 3 期数据分析的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等有效成分。

编辑：王晶晶